Украинская баннерная сеть

Эплеренон1 снижает смертность через 30 дней после рандомизации у пациентов с острым инфарктом миокарда, имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка и сердечную недостаточность2

В. Pitt, H. White, J. Nicolau и др. от имени исследователей EPHESUS

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (Ј 40 %) и/или клинические признаки сердечной недостаточности в ранний период после острого инфаркта миокарда (ИМ) ассоциируются с относительно высокой частотой возникновения смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Важно отметить, что у пациентов с признаками сердечной недостаточности после перенесенного ИМ риск внутригоспитальной смерти в 3–4 раза выше, кроме того, риск смерти в течение 30 дней после острого ИМ на 55 % выше, чем у пациентов, перенесших острый ИМ, но без признаков сердечной недостаточности. Такое раннее повышение риска у пациентов со снижением ФВ ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности требует терапевтических вмешательств как можно раньше после возникновения острого ИМ.

Чтобы оценить способность эплеренона снижать раннюю смертность после острого ИМ, мы проанализировали результаты, полученные через 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). В данном исследовании селективный блокатор альдостерона эплеренон проявил способность к значимому снижению смертности от всех причин на 15 % (Р=0,008) и совокупной конечной точки – сердечно-сосудистой (СС) смерти/СС госпитализаций – на 13 % (Р=0,002) на протяжении в среднем 16 месяцев наблюдения, когда данный препарат добавлялся к стандартной терапии пациентов, перенесших ИМ, с ФВ ЛЖ Ј 40 % и клиническими признаками сердечной недостаточности.

Методы

Организация исследования и популяция. Исследование было многоцентровым, международным, двойным слепым, рандомизированным, при участии 6632 пациентов с острым ИМ, осложненным систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ Ј40 %, по данным эхокардиографии, радионуклидной ангиографии или ангиографии левого желудочка), и клиническими признаками сердечной недостаточности (а именно: влажные хрипы в легких, венозный застой в легких при рентгенографии или появление патологического третьего тона сердца). Клинические признаки сердечной недостаточности могли быть транзиторными, возникать в любое время после упомянутого ИМ и не обязательно должны были присутствовать на момент рандомизации. У пациентов с диабетом, перенесших ИМ, для включения в исследование требовалось лишь наличие ФВ ЛЖ Ј 40 %; наличие клинических признаков сердечной недостаточности не являлось обязательным. Пациентов рандомизировали между 3-м и 14-м днями после острого ИМ на лечение эплереноном (n=3319) или плацебо (n=3313) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Исключались пациенты с концентрацией калия в сыворотке > 5,0 ммоль/л или уровнем креатинина в сыворотке > 2,5 мг/дл. Эплеренон вначале назначали в дозе 25 мг/сут с последующей титрацией через 4 недели до 50 мг/сут, если концентрация калия в сыворотке составляла Ј 5,0 ммоль/л. Поэтому на момент проведения данного анализа пациенты получали эплеренон в дозе 25 мг/сут.

Первичными конечными точками данного исследования были период до наступления смерти по любой причине и совокупная конечная точка – период до наступления смерти от СС причин или госпитализация по причине СС катастроф. Заранее определенными СС событиями являлись: сердечная недостаточность, повторный ИМ, инсульт и желудочковые аритмии. В данном анализе исследования EPHESUS первичные конечные точки, а также вторичные конечные точки (СС смерть, внезапную сердечную смерть и фатальную/нефатальную госпитализацию по причине сердечной недостаточности) оценивали после 30 дней лечения.

Результаты

Исходные характеристики группы плацебо и группы эплеренона были подобными. Средний возраст пациентов в исследовании EPHESUS составлял 64 года, а средняя ФВ ЛЖ – 33 %. В обеих группах средний период времени от острого ИМ до рандомизации составлял 7,3 дня. Приблизительно у 65 % пациентов обеих групп на момент рандомизации имелись признаки сердечной недостаточности II класса по Киллипу, а у 90 % пациентов обеих групп присутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Большинство пациентов получали традиционное стандартное лечение острого ИМ, осложненного систолической дисфункцией левого желудочка, и, как правило, данные препараты пациентам назначались на протяжении 30-дневного периода исследования: 87 % пациентов из исследования EPHESUS получали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА); 75 % – b-адреноблокаторы; 60 % – диуретики; 88 % – аспирин и 47 % – статины. В обеих группах 45 % пациентов подверглись коронарной реперфузии.

Конечные точки. Частота событий через 30 дней после рандомизации для группы эплеренона и группы плацебо представлена в таблице. По сравнению с плацебо эплеренон существенно снижал риск первичной конечной точки – смерти от всех причин. Через 30 дней лечения 107 (3,2 %) пациентов, получавших эплеренон, и 153 (4,6 %) пациента, получавших плацебо, умерли, что свидетельствует о снижении риска на фоне приема эплеренона на 31 % (95 % ДИ 0,54 до 0,89; р=0,004) (рис. 1А). Другая первичная конечная точка – СС смерть/СС госпитализация – наступила через 30 дней после рандомизации у 287 пациентов из группы эплеренона (8,6 %) и 329 пациентов из группы плацебо (9,9 %), что свидетельствует о снижении на 13 % риска (95 % ДИ 0,74 до 1,01; р=0,074) при лечении эплереноном (рис. 1В). Что касается вторичной конечной точки (СС смерти), на фоне эплеренона отмечалось снижение относительного риска на 32 % (95 % ДИ 0,53 до 0,88; р=0,003) (рис. 1C). Наиболее распространенной причиной СС смертности после острого ИМ была внезапная сердечная смерть, возникшая у 30 пациентов, принимавших эплеренон (0,9 %), и 47 пациентов, получавших плацебо (1,4 %), через 30 дней после рандомизации, что привело к снижению риска на 37 % при применении эплеренона по сравнению с плацебо (р=0,051) (рис. 1Д). Относительный риск фатальной или нефатальной госпитализации по поводу сердечной недостаточности через 30 дней после рандомизации уменьшился на 18 % при приеме эплеренона.

Таблица. Конечные точки через 30 дней после рандомизации

Примечание. * Под госпитализациями подразумеваются нефатальные события, обусловившие или продлившие госпитализацию; сердечно-сосудистые катастрофы могли включать сердечную недостаточность, повторный острый ИМ, инсульт или желудочковые аритмии.

Рис. 1. Оценка с помощью метода Каплана–Мейера показателей смерти от всех причин (А), смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий (В), смерти от сердечных причин (С) и внезапной сердечной смерти (Д). ДИ – доверительный интервал; ОР – относительный риск.

Относительный риск смерти от всех причин через 30 дней после рандомизации в значимых, заранее определенных подгруппах представлен на рис. 2. Снижение риска при приеме эплеренона было подобным в различных подгруппах.

Рис. 2. Относительный риск смерти от всех причин в зависимости от исходных демографических и клинических характеристик. Данные представляют соотношение риска с 95 % доверительными интервалами. ЧТКА – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Безопасность. Через 30 дней после лечения число пациентов, прекративших прием исследуемого препарата, в обеих группах было подобным (139 в группе плацебо и 134 в группе эплеренона). На протяжении этого времени 49 % пациентов из группы плацебо и 48 % пациентов из группы эплеренона отметили как миниум 1 побочный эффект. Наиболее важные побочные эффекты наблюдались реже, чем у 1 % пациентов; к ним относились гипокалиемия, возникшая у 4 пациентов из группы плацебо (0,12 %) и 7 пациентов из группы эплеренона (0,21 %), и гиперкалиемия, зарегистрированная у 15 пациентов группы плацебо (0,45 %) и 23 пациентов группы эплеренона (0,69 %). Через 30 дней лечения средний уровень калия в сыворотке увеличился на 0,17 ммоль/л в группе плацебо и на 0,24 ммоль/л в группе эплеренона (р<0,001), составляя 4,47 и 4,54 ммоль/л соответственно. Благоприятное влияние эплеренона на показатель смертности от всех причин сохранялось независимо от того, превышал ли средний уровень калия в сыворотке показатель 4,0 ммоль/л или был ниже (рис. 2).

Через 30 дней после рандомизации у пациентов в группе плацебо повышение систолического и диастолического АД в положении сидя оказалось более выраженным (соответственно (4,0±0,4) и (2,9±0,2) мм рт. ст.), чем у пациентов из группы эплеренона (соответственно (2,4±0,4) и (1,7±0,2) мм рт. ст. – статистически значимые различия). Изменения ЧСС через 30 дней после рандомизации были аналогичными.

Обсуждение

Данный анализ засвидетельствовал, что эплеренон в дозе 25 мг/сут уменьшил общую смертность на 31 % (р=0,004), а сердечно-сосудистую – на 32 % (р=0,003) в течение 30 дней от рандомизации после острого ИМ. Это важно, поскольку 25 % всех смертей, зарегистрированных на протяжении среднего периода наблюдения в динамике 16 месяцев в группе плацебо исследования EPHESUS, наступили в течение первых 30 дней после рандомизации. Особый интерес представляет факт снижения показателей внезапной сердечной смерти на 37 % (р=0,051) при лечении эплереноном в течение 30 дней после рандомизации. Отмечалось также умеренное, но статистически незначимое снижение на 13 % (р=0,074) другой первичной конечной точки – СС смерти/СС госпитализаций и снижение на 18 % (р=0,106) частоты госпитализаций по поводу фатальной/нефатальной сердечной недостаточности в течение 30 дней после рандомизации. Снижение риска смерти от всех причин при приеме эплеренона становилось заметным достаточно рано, уже через 10 дней после рандомизации (рис. 1), сохраняясь до конца исследования (средняя продолжительность наблюдения в динамике – 16 недель). Важно, что снижение смертности через 30 дней после рандомизации при лечении эплереноном отмечалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ или БРА, b-адреноблокаторы, аспирин, статины, а также перенесших процедуры реваскуляризации. Хотя после периода 30 дней доза исследуемого препарата титровалась до 50 мг/сут, если не было высокого уровня калия в сыворотке, данный анализ подтверждает, что лечение более низкой дозой эплеренона (25 мг/сут) также обеспечивало существенное снижение смертности и заболеваемости в течение 30 дней с момента рандомизации.

Аспирин, коронарная реперфузия, ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы и статины обеспечивают максимальную эффективность, если их назначить не позже первых нескольких часов после острого ИМ. Имеются также доказательства того, что блокаторы альдостерона также можно безопасно назначать пациентам в течение первых 24 ч после инфаркта и что такое лечение обеспечивает раннее благоприятное влияние на процесс ремоделирования левого желудочка. Hayashi и соавторы обнаружили, что блокада альдостерона эффективно предотвращает процесс ремоделирования левого желудочка и формирование коллагена в миокарде при назначении препарата пациентам с впервые возникшим передним острым ИМ сразу после первичной ангиопластики в течение 24 ч после инфаркта. Важно отметить, что как в исследовании Hayashi и соавторов, так и в нашем исследовании добавление блокатора альдостерона к ингибитору АПФ или БРА и b-адреноблокатора сопровождалось хорошей переносимостью, не вызывая выраженной гипотензии.

Теоретическим предостережением относительно назначения эплеренона в ранний период после острого ИМ является то, что предотвращение формирования коллагена в миокарде отрицательно повлияет на процесс рубцевания, таким образом повышая вероятность разрыва сердца и/или формирования аневризмы у пациента. Однако экспериментальные исследования засвидетельствовали, что эплеренон не влияет на процессы формирования постинфарктного рубца, в то же время предотвращая реактивный фиброз в участках, отдаленных от зоны инфаркта, что может в определенной степени предотвращать процесс ремоделирования левого желудочка и благоприятно влиять на прогноз пациентов. Ни экспериментальное, ни клиническое назначение блокаторов альдостерона в ранний постинфарктный период не ассоциировалось с какими-либо неблагоприятными эффектами. Учитывая все вышесказанное, вполне возможно, что положительные результаты через 30 дней лечения недооценивают потенциальную способность эплеренона снижать показатели ранней смертности после острого ИМ, поскольку среднее время после возникновения острого ИМ до рандомизации в исследовании EPHESUS составляло 7,3 дня, а именно в этот промежуток времени смертность после ИМ максимальная.

Объяснение феномена раннего снижения общей смертности при назначении эплеренона в исследовании EPHESUS, вероятно, является многофакторным, поскольку отрицательные сердечно-сосудистые эффекты альдостерона или активации минералокортикоидных рецепторов многогранны.

В другом исследовании у пациентов с впервые возникшим передним ИМ благодаря стратегии назначения блокатора альдостерона через 1 день после острого инфаркта и после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики существенно тормозился процесс ремоделирования левого желудочка и формирования коллагена по сравнению с плацебо на 30-й день после ИМ. Ослабление процесса ремоделирования левого желудочка путем назначения блокатора альдостерона является достаточно важным феноменом, поскольку ремоделирование желудочка ассоциируется с активацией нейрогормонов, включая ангиотензин II, альдостерон, эндотелин и норадреналин, а также различных цитокинов и факторов роста, синтезом свободных радикалов кислорода, апоптозом и формированием коллагена, а все перечисленные факторы повышают риск внезапной сердечной смерти.

Альдостерон блокирует захват норадреналина миокардиальными нейронами, таким образом предотвращая его внутрисердечный метаболизм и инактивацию; и наоборот, блокада альдостерона облегчает захват норадреналина миокардом и снижает уровни норадреналина в плазме, укорачивая интервал Q-Т и снижая риск желудочковых аритмий. Было также засвидетельствовано, что блокаторы альдостерона улучшают вариабельность ритма сердца и барорецепторную функцию, снижая активацию симпатической нервной системы. Все данные эффекты, каждый из которых может способствовать снижению смертности, реализуются в ранний период после острого ИМ. Поэтому вполне вероятно, что именно суммарный эффект блокады альдостерона, а не какой-либо один индивидуальный механизм, отвечает за положительное влияние эплеренона на общую смертность в течение 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS.

В нескольких недавних исследованиях подчеркивался высокий риск смерти в ранний период после острого ИМ. Хотя пик частоты смерти от всех причин, сердечной смерти и внезапной сердечной смерти приходится на относительно ранний постинфарктный период, данные неблагоприятные явления могут иметь место в любое время после острого ИМ. Данное утверждение особенно справедливо в отношении пациентов с персистирующей дисфункцией левого желудочка и у которых долгосрочный риск смерти, вызванной прогрессирующей сердечной недостаточностью, может быть настолько же высоким или даже выше, нежели риск внезапной сердечной смерти. Поэтому у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности целесообразно начинать терапию эплереноном в госпитале сразу же после стабилизации гемодинамики пациента после острого ИМ и продолжать лечение данным препаратом в дополнение к ингибитору АПФ или блокатору рецепторов ангиотензина и b-адреноблокатору на протяжении длительного времени.

Подготовил В.И. Павлюк
(журнал «Медицина світу»)